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2024AAIC焦点：探索神经退行性疾病诊治的冲破——新兴药物的玄机面纱

整理丨Key

媒介

阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的古板症神经退行性疾病，影响跳跃10%的65岁以上东说念主群。AD是寰宇卫生组织的大家卫生重心，可能与其寥落的发病神志以及与年齿臆度的大脑领悟和功能活动慢慢丧失臆度。胰高糖素样肽-1（GLP-1）也在东说念主类的核心神经系统中产生，主要在核心神经系统孤束核的脑干神经元细胞中产生，散播到其他核心神经区域，GLP-1通过与G卵白齐集来触发体内作用，以激活导致核心神经区域多样作用的细胞通路。酌量到胰岛素违抗是AD致病路线的要津部分，GLP-1十分雷同物不错对诊治神经退行性状况产生故意的作用。

近日，在好意思国费城广漠召开的协会海外会议（AAIC）上，来自好意思国罗马林达大学的Konrad Talbot教师及葡萄牙科英布拉大学病院的Ana l.Duarte博士深入探讨了胰岛素及GLP-1在神经退行性蜕变疾病中的恒久疗效与安全性，十分对神经退行性疾病程度的潜在积极影响，为其诊治战术带来了新视角。

现整理如下，以飨读者~

GLP-1受体甘心剂：赶紧逆转轻度领悟阻遏

与AD患者脑胰岛素违抗作用

图1 Konrad Talbot教师精彩共享

率先，Konrad Talbot教师指出，比年来的一些盘问标明，AD可能与一种被称为\"脑胰岛素违抗\"的气候臆度。胰岛素违抗经常发生在2型糖尿病患者身上，但最近的盘问发现，也可能发生在大脑中，胰岛素不错影响神经递质开释、神经元生活以及学习和回首的经过。因此，大脑胰岛素违抗可能会导致神经信息传递受阻，影响回首和学习时候，而这恰是AD的主要症状。脑胰岛素违抗可能发生在两个主要胰岛素信号通路上：Ras/Raf/MEK和Pl3K/aPKC通路（图2）。

图2 脑胰岛素违抗的两条通路

盘问深化，在轻度领悟阻遏（MCI）和AD患者中在数年前的临床表露中就存在脑内胰岛素违抗，AD患者身后大脑胰岛素受体、IGF、IRS1、PI3K/Akt等的mRNA和卵白抒发减少，鼻内予以胰岛素可改善不佩戴APOE4等位基因的AD或MCI患者的领悟阻遏，诠释了IR与AD之间的臆度性，因此，越来越多的盘问者将AD称为“脑特异性糖尿病”。

Konrad Talbot教师共享到，可裁减全身胰岛素违抗的GLP-1受体甘心剂是裁减MCl和AD患者胰岛素违抗的可行候选药物，因为GLP-1受体甘心剂可能通过促进胰岛素信号传导通路的日常运作，提升细胞对胰岛素的明锐性，从而逆转胰岛素违抗。一方面，通过信号通路的调控，GLP-1受体甘心剂可能通过激活特定的信号通路（如PI3K-Akt路线），促进某些磷酸酶的活性（如PP2A和PTEN），这些磷酸酶可能参与IRS-1 pS和IRβ的去磷酸化经过，从而裁减它们与SOCS1和SOCS3的齐集时候。另一方面是基因抒发调控，GLP-1受体甘心剂还可能通过影响基因抒发来调控SOCS1和SOCS3的水平。举例，它们可能按捺SOCS1和SOCS3基因的转录或促进它们的降解，从而减少这些按捺因子的数目。然则，具体的作用机制仍需进一步的实验盘问来说明。

重塑胰岛素/IGF-1/GLP-1信号：

为大脑穿上违抗腹黑代谢与神经退行性疾病的注重甲

图3 Ana l. Duarte博士精彩共享

来自葡萄牙科英布拉大学病院的Ana l.Duarte博士标明，胰岛素的得当分泌和信号传导关于督察腹黑代谢健康至关紧要。胰岛素违抗和胰岛素分泌不及是2型糖尿病和心血管疾病的紧要风险身分。通过规复胰岛素信号，不错改善葡萄糖代谢，裁减血脂水平，从而保护腹黑免受代谢性疾病的侵害。此外，胰岛素也参与神经退行性疾病的病理经过。在AD中，胰岛素信号传导受损可能导致神经元功能阻遏和物化。因此，规复胰岛素信号可能有助于减缓神经退行性疾病的进展。

胰岛素样孕育因子-1（IGF-1）是一种多功能孕育因子，它在东说念主类和其他哺乳动物的产前和产后孕育中说明核心作用。比年来的盘问标明，IGF-1具有促进腹黑血管生成、改善心肌代谢和增强心肌收缩力的作用。此外，IGF-1在大脑中的作用尤为显耀。它参与神经元的孕育、分化和突触可塑性经过，对督察大脑的日常功能至关紧要。盘问标明，IGF-1大要保护大脑神经元免受氧化应激和炎症损害，从而减缓神经退行性疾病的进展。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛素激素，可通过改善胰岛素明锐性、裁减血糖和血脂水平来保护腹黑免受代谢性疾病的侵害。同期GLP-1受体在大脑神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞中均有抒发，GLP-1R甘心剂具有神经保护和抗炎特质。因此，GLP-1信号的规复可能有助于减缓神经退行性疾病的进展。举例，在神经退行性疾病中，GLP-1R甘心剂大要平缓神经炎症、促进神经元再生和功能规复。

Ana l.Duarte博士团队评估了GLP-1受体甘心剂在体内和体外对腹黑代谢和神经退行性疾病模子脑和领悟功能的影响。恶果辅导GLP-1受体甘心剂Exendin-4（Ex-4）可能通过上调IGF-1受体，加强IGF-1-PI3K-AKT信号通路，从而对损害产生永劫程保护作用。这些发现标明，胰岛素、IGF-1和GLP-1信号通路的规复和激活可能为诊治腹黑代谢疾病和神经退行性疾病提供新的战术。然则，这些信号通路在大脑中的信得过作用机制仍需进一步盘问。

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