本文来自微信公众号：氨基不雅察，作家：郑晓

3 月 12 日，当华尔街的卖出辅导像雪崩般涌向 Arvinas 时，PROTAC（卵白降解靶向嵌合体）时代二十余年的发展史，在这一刻出现了雕悍的错误：

这家承载着"颠覆小分子药物范式"职责的明星公司，在 ER 降解剂 Vepdegestrant 三期临床数据公布后，股价以 52.73% 的断崖式暴跌。

而 7 年前，由 PROTAC 认识的忽视者 Craig M. Crews 诠释创办的 Arvinas 登陆纳斯达克时，没东谈主怀疑这将改写制药史。

Arvinas 诸多光环加身，尽管居品尚处于临床考据阶段，最高市值一度额外 50 亿好意思元，寻求 BD 调和的 MNC 更是逐渐络续……

关联词，初度着实看到了 PROTAC 小分子药物弘大临床远景的 Arvinas，我方却没能完毕高预期。

在三期临床 VERITAC-2 中，ER PROTAC 分子 Vepdegestrant 在 ESR1 突变东谈主群中达到主要极端，但在 ITT 东谈主群的 mPFS 未能达到统计学显耀改善，不足阛阓预期。跟着临床数据的公布，Arvinas 跌落神坛。

VERITAC-2 戒指出炉，Arvinas 若干有些壮志未酬之感。尽管意难平，但这却是颠覆式叙事必修的一课。

一、极高的期待

畴昔，阛阓对 Arvinas 抱有极高的期待。

这与时代关系。PROTAC 药物被视为澈底重塑小分子药物竞争形状的存在。

PROTAC 药物不需要与靶点卵白永劫辰高度聚首，就能收拢靶点卵白并将其降解，这么一来，就措置了药物靶点不可成药的清贫；由于致病靶点被裂解，天然也不会存在耐药性的问题。

也即是说，PROTAC 药物八成能够直击小分子药物的两大痛点。而 Arvinas，正值汇报了这一高预期。

其进展最快的分子之一 Vepdegestrant，可聚首 E3 泛素邻接酶和雌激素受体（ER），被视为乳腺癌诊疗界限的新但愿。

当今，ER 阳性 /HER2 阴性局部晚期或改变性乳腺癌患者的诊疗金范例，是 SERD 药物。

传统的 SERD 会被迫降解雌激素受体，而 Vepdegestrant 主动促进降解。这种机制可能带来更强的降解着力，使 Vepdegestrant 在 ESR1 野生型患者中得到更佳疗效。

Vepdegestrant 的预期，也在早期临床中得到了初步的考据。

把柄临床Ⅰ期临床查验的中期戒指，Vepdegestrant 在平均接纳过 5 种前期疗法诊疗的 ER 阳性，HER2 阴性乳腺癌患者中，能够显耀缩短患者肿瘤组织中的 ER 抒发水平，平均将 ER 水平缩短 62%，最多缩短接近 90%。何况，Vepdestrant 对野生型 ER 和 ER 突变体均阐扬出降解后果。

其时，该临床数据公布后，Arvinas 的股价在一天之内大涨 95.06%。也恰是这种高期待，让 Arvinas 走上巅峰，并澈底燃烧了 PROTAC 赛谈的预期。

仅仅，当今来看，Vepdegestrant 高开低走。

二、休戚各半背后

最新发布的三期 VERITAC-2 征询戒指，休戚各半：

Vepdegestrant 诊疗使得佩带雌激素受体 1（ESR1）基因突变的患者的无进展生活期（PFS）改善"具有统计学真谛和临床真谛"。

关联词，介怀向诊疗东谈主群（包括在查验中立地分派的统统患者）中，Vepdegestrant 并未引起 PFS 的显耀改善。

这意味着，Vepdegestrant 并未实现此前全东谈主群心事的洪志，也勉强此错失一派弘大的阛阓。

把柄 BMO Capital Markets 的分析师掂量，在一线诊疗环境中，多达 27% 的患者属于 ESR1 野生型肿瘤患者，而这部分患者正越来越多地使用后线诊疗。当今来看，Vepdegestrant 很可能无法参与这一阛阓的争夺。

不外，Vepdegestrant 仍能够心事接近 70% 的患者群体。在治理层看来亦然信心满满。Arvinas 首席试验官 John Houston 觉得，PROTAC 降解剂的第一个三期数据读数代表了一项首要成立，Vepdegestrant 有可能为 ESR1 突变的改变性乳腺癌患者提供具有临床真谛的戒指。

辉瑞的肿瘤部门临时首席建立官 Megan O'Meara 也畸形招供上述不雅点。然则，为什么成本阛阓却用脚投票呢？

中枢原因在于，Vepdegestrant 不仅错失了互异化竞争的蓝海，还落入了同质化竞争的红海之中。

面前，第二代 SERD 药物研发蒸蒸日上，弯曲虽多，但得胜上岸者也依然初始出现。举例，Menarini 的 elacestrant 依然获批，非头寇仇情况下，获益似乎要比 Vepdegestrant 更出色。

对此，Evercore ISI 的分析师示意，VERITAC-2 临床数据的公布，"可能足以撑抓 ESR1 突变患者的批准，但可能不会绝顶引东谈主详确"。

这天然会让其交易化远景，再次大打扣头。暴跌，也由此而来。

三、PROTAC 还需接力

关于 PROTAC 赛谈来说，VERITAC-2 戒指的出炉，也算是休戚各半。

喜的是，VERITAC-2 的戒指j9九游会得胜了一半，论证了 PROTAC 的成药性问题。从 2001 年 PROTAC 认识忽视，到 2019 年投入临床查验，不外才 20 年时辰。

在医学界限，一项新时代仅用 20 年就得胜上岸，阻塞畸形马上，因此，这也算是一个好讯息。

忧的是，被视为全村但愿的 VERITAC-2，并莫得联想中那么惊艳。明星首创东谈主、高预期的早期临床戒指……一度给了阛阓很大的但愿。

也恰是 Vepdegestrant 的出现，让 PROTAC 时代眩惑了更多药企的眷注。

辉瑞、拜耳、诺华等国外大厂纷纷加码；国内药企相同不甘过期，恒瑞医药、百济神州、海想科、开采药业、科伦药业等均布局 PROTAC 时代。

但即是这么的明星声势，仍然不成带来超预期的戒指。天然 2 期征询数据依然露馅脉络，但 3 期临床数据的公布，冲破了阛阓最终的幻想，仍然让东谈主意难平。

VERITAC-2 的戒指，也给阛阓敲响了警钟，PROTAC 认识被考据的背后，还有好多问题恭候着药企们去攻克。